Faculty friday| 2019-04-05 Répás Réka

Áttörés a Huntington kezelésében?

A Huntington-kór sajnos mai napig az egyik legrettegettebb neurodegeneratív betegség, azonban az utóbbi években elérkeztünk oda, hogy komoly áttörésekről beszélhetünk a világon nagyon sok embert és családot érintő kórképpel kapcsolatban. Csak az idei évben két olyan felfedezést közöltek a témában kutatók, ami mind a kezelésben, mind a betegség megismerésében mérföldkövet jelent. Mielőtt ezekről szót említenénk, először foglaljuk össze azt, amit már tudunk a Huntington-kórról.

A Huntington-kór egy progresszív, neuron-leépüléssel járó betegség, amely autoszómális domináns öröklésmenetet mutat. 1872-ben egy fiatal amerikai orvos, George Huntington számolt be először a kórkép egyik jellegzetes tünetéről, a choreáról (akaratlan mozgás). A betegségről az esetek többségében 30-40 éves korban szereznek tudomást az érintettek, hiszen akkor jelentkeznek a tünetek először, de a juvenilis formában szenvedőknél előbb is megjelenhetnek a panaszok. A Huntingtonra utalhat számtalan jel: a mozgásban való változások közé tartozik a már említett choreán kívül a dystonia, az abnormális szemmozgás, vagy a beszédben bekövetkező egyre gyakoribb problémák, míg a kognitív területen a páciensek számára nehézséget jelent a koncentráció, a tanulás, a gondolatok közötti gyors váltás, vagy a viselkedés kontrollja. A betegség sokszor jár depresszióval, ami nem feltétlenül a diagnózis következtében alakul ki. Emellett az érintettek számoltak be többek között insomniáról, bipoláris depresszióról és OCD-ről (obszesszív-kompulzív zavar, kényszerbetegség) is. A kórról nem sokat tudtunk egészen az 1990-es évekig, amikor is kutatások igazolták, hogy a Huntingtont egy huntingtin nevű fehérjének és annak lebomlása után visszamaradt darabjainak az agyban való felszaporodása okozza. Az említett fehérjét pedig egy, a 4. kromoszóma rövid karján található HD-gén kódolja. (1)

Márciusban közöltek egy új cikket, amelyben leírják, hogy két kutatócsoport is ugyanazokat az eredményeket kapta, amikor a betegség progressziójával kapcsolatban vizsgálódtak. Azt már korábban is tudták, hogy a huntingtin fehérje elején van egy hosszabb, ismétlődő CAG-trinukleotid szakasz, ami egy poliglutamin domént kódol. Betegekben ez az ismétlődés átlagosan 44-szeres, és azt is tényként kezelik régóta, hogy minél hosszabb ez a szakasz, annál előbb mutatja a páciens a tüneteket. Azt is felfedezték már, hogy a CAG-ismétlődések között van általában egy CAA-triplet közbeiktatva, azonban mivel ez is a glutamint kódolja, eddig nem foglalkoztak vele. Ennek többek között az az egyik jele, hogy a genetikai tesztek is csak a CAG-ismétlődések hosszát figyelik, azt nem, hogy ez a megszakítás jelen van-e. A mostani felfedezés azt mutatta ki, hogy ez a CAA-megszakítás sokkal nagyobb figyelmet érdemel, hiszen akiben hiányzik, az a beteg előbb mutatja a Huntington tüneteit. Sőt, ezzel ellenétes esetben, akiben egy helyett két CAA is van, a panaszok megjelenése késést mutat.

Tehát a CAA-trinukleotid általi megszakításnak a progresszió befolyásolásában jelentős szerepe lenne?

Cikkünk természetesen nem tud 100%-osan választ adni erre a kérdésre, azonban a téma kutatói úgy gondolják, hogy egy nagyon fontos felismerésre tettek szert és érdemes kutatni tovább ezen a szálon. Nyilván rengeteg kérdés maradt egyelőre megválaszolatlanul, de azzal kapcsolatban, hogy hogyan befolyásolja a progressziót ez a megszakítás, az a jelenlegi feltételezés, hogy a CAA-t tartalmazó közbevágás a mutáció felismerésében segít a hibajavító mechanizmusoknak. (2)

A másik, nemrégiben közölt eredmény pedig a kezelés terén felismert hatalmas előrelépést jelentő lehetőségről számol be. Bár szerencsére ma már több huntingtin-csökkentő gyógyszer is van (antisense oligonukleotidok, ASO-k), ezek még mindig többszöri beavatkozást igényelnek. Azt is érdemes megemlíteni, hogy a svájci Roche cég által kidolgozott ASO (ez egy szintetikus DNS-darab, ami felismeri és elpusztításra jelöli a célzott mRNS-t), más néven RG6042, 2019 elején megkapta az engedélyt az első embereken végzett kezelés megkezdésére. A valódi áttörést viszont a holland székhelyű UniQure által kidolgozott, AMT-130 nevet képviselő génterápia jelentheti, ami egyelőre még csak az IND (Investigational New Drug) státuszt kapta meg az FDA-tól (US Food and Drug Administration). Ez a cég főként génterápiával foglalkozik, amihez AAV (adenovírus) vektorokat használnak fel, a Huntington kezelésében is hasonló ötletük van. Az új terápiát egy olyan idegsebészeti műtét jelentené, amely során a neuronokba az említett vektor segítségével microDNS-t juttatnának be. Ez a micro-DNS pedig azt az mRNS-t támadná meg, ami a huntingtin szintéziséhez szükséges információt tartalmazza. Tehát egy új hibajavító „gyár” alakulna ki az agyban egyetlen beavatkozás után. A módszer egerekben nagyon jó eredményeket mutatott, hiszen az állatok mozgási képessége és életideje is megnőtt, ugyanakkor a huntingtin fehérjék számának növekedése lassult a tesztek során.  (3)

Bár a neurodegeneratív betegségek kutatása még mindig a „sötétben tapogatózás” kategóriájába esik, mégis úgy tűnik a cikkben összefoglalt fejlemények alapján, hogy a Huntingtonnal kapcsolatosan megkezdődött egy komoly előrelépés. A tudomány rohamos fejlődése pedig mindinkább kecsegtető jövőt jelent ezen a téren. A témában érdeklődők további híreket a https://en.hdbuzz.net weboldalon olvashatnak.